抑郁症，丽珠加油
发布时间：2023-07-07 18:05:47
来源：雪球网
歌手李玟因抑郁症自杀去世，歌迷们痛心惋惜。感叹抑郁症如此可怕，张国荣、阮玲玉、海峰、陈琳、贾宏生……
【资料图】
很多人不把抑郁症当成事。此前看过一些产后抑郁的文章，产妇抑郁起来，突然就想自杀，突然就割腕、跳楼。某种意义上说：抑郁症堪比心脏病，一旦想不开，人说没就没了。
本篇简单科普一下抑郁症。
抑郁症科学角度有两种假说：单胺假说和受体假说。
单胺假说：患者去甲基肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）功能不足导致抑郁症。
受体假说：患者去甲基肾上腺素受体、5-羟色胺受体敏感性增高导致抑郁症。
抗抑郁药物经历了几代的发展，但有一个问题始终无法解决：及时性。通常服用药物至少2周后，才达到临床有意义的反应。
1、20世纪50年代，单胺氧化酶抑制剂：人们偶然发现抗结核药的异丙异烟肼具有提高患者情绪的作用，证实该类药物通过抑制单胺氧化酶实现抗抑郁，该类产品包括异丙肼、苯乙肼、沙夫肼等。但这类药物容易和其他药物及含酪胺的食物产生严重不良反应。
2、20世纪60-70年代，非选择性单胺再摄取抑制剂：核心为三环类抗抑郁药物(TcAs)：该类药物三个原子环，核心结构是中间一个七元杂环两边连接一个苯环构成。三环类药物阻断了去甲肾上腺素（NA）能和5羟色胺（5-HT）能神经末梢对NA和5-HT的再摄取，增加了突触间隙单胺类递质的浓度，从而起到改善抑郁症的效果。研究发现，抗抑郁药对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，而长期用药后则可以降低受体的敏感性，这与抗抑郁药的临床效应滞后（用药2-3周后起效）密切相关。随后发明了四环类抗抑郁药物（HcAs），包括丙米嗪，氯米帕明、阿米替林、多塞平等。但无论是三环类还是四环类，均存在心脏毒性、抗胆碱能、转燥率较高等问题，服务过量可致死。
3、20世纪80年代至本世纪，主流为选择性单胺再摄取抑制剂：
（1）5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等。
（2）去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)：瑞波西汀。
（3）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)：文拉法辛、 度洛西汀、米那普仑等。
（4）多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NDRI)：安非他酮。
（5）5-羟色胺受体拮抗/再摄取抑制剂(SARI)：曲唑酮。
（6）去甲肾上腺素和选择性5-羟色胺受体拮抗剂（NaSSAs），米氮平。
2009年，褪黑素类似物药物阿戈美拉汀。
2011年，SERT抑制、5-HT1A激动剂 维拉佐酮。（SERT（secotonin transporter）指5-羟色胺转运蛋白，SERT抑制通过阻断SERT转运5-HT来发挥作用）
2013年，SERT抑制、5-HT1A激动、5HT3拮抗剂 氢溴酸伏硫西汀。
2015年，5-HT抑制剂、多巴胺受体激动剂 布瑞哌咗。
2019年：GABAA受体变构调节剂 别孕烯醇酮（GABA是中枢神经系统里的一种主要的递质，虽然GABA在神经递质的释放过程中产生的是抑制性效应，但GABA本身并非一种抑制性而是一种刺激性递质。在GABAA受体被激活后，可以选择性的让Cl-通过，引起神经元的超极化，这种超极化引起了神经信号传递抑制），NMDA受体 艾司氯胺酮。（NMDA受体即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等，而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。）
2022年：5-HT、NE和DA再摄取抑制剂 盐酸托鲁地文拉法辛，以及 右美沙芬安非他酮复方。其中右美沙芬安非他酮复方挺有意思，安非他酮是GSK的抗抑郁药Wellbutrin中的活性药物成分；右美沙芬则是多种咳嗽药物中的常见成分之一，这个组合中，右美沙芬充当NMDA受体拮抗剂，并起到调节谷氨酸神经传递等作用；而安非他酮竞争性抑制细胞色素 P450 2D6可以增加右美沙芬的生物利用度，还能作为去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂起效。该产品在治疗重度抑郁症中的确切作用机制尚不清楚。
国内抗抑郁药物相对落后，主要为仿制药，排名依次为：
艾司西酞普兰，5-羟色胺再摄取抑制剂，市场占有率超过20%，第三批国家集采品种，全国36个文号（含原料药），生产企业有科伦药业、华海药业、瑞阳制药、花园药业、东阳光、山东京卫等。
舍曲林，5-羟色胺再摄取抑制剂，第三批国家集采品种，全国34个文号（含原料药），生产企业有京新药业、华海药业、成都奥邦、仟源医药、乐普制药、白云山光华制药等。
文拉法辛，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，第五批国家集采品种，全国47个文号（含原料药），生产企业有康弘药业、山东绿叶、广东一品红、成都倍特、国瑞药业等。
帕罗西汀，5-羟色胺再摄取抑制剂，4+7及4+7扩围（国家第一批）集采品种，全国15个文号（含原料药），生产企业有华海药业、信立泰、福元医药、江苏宣泰等。
度洛西汀，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，第四批国家集采品种，全国35个文号（含原料药），生产企业有华海药业、恩华药业、齐鲁制药、东阳光、石药欧意等。
前十名中，只有一个药物，国产药品只有一家，就是$丽珠集团(SZ000513)$ 的氟伏沙明，5-羟色胺再摄取抑制剂。
抑郁症治疗药物主要有三个问题：一是起效速度，目前国内主流药物都是2周后才起效果，这两周内患者时刻存在想不开的风险，且由于服药后无效，也会动摇患者对药物的信心；二是药品疗效，缓解病人抑郁心情到什么程度；三是持久性问题，抑郁症患者本身精神就有问题，要让患者保持每天按时按量的吃药，很困难，而一旦某一天没有按时吃药，风险性很强。
解决第一点、第二点，需要的是创新药。
解决第三点，除了创新药，给药途径上也可以想办法。
我个人非常期待，能把片剂做成微球，打一针管1个月，相当于先度过困难的两周后，打一针，保证患者一个月内“想得开、不做傻事”。为何全球只有那么几十款微球制剂呢，核心在于给药量、载药量有限（就打那么一针，能有多少量），所以活性低的药物无法做成微球。非常期待，能够找到一款活性强的抗抑郁药物制成微球。那真的将会是一件极具使命感、体现企业社会责任感的、真正有利于患者健康、挽回生命的事情。
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